十七年前，哈佛大学生物启发工程威斯研究所的唐纳德·英格伯（Donald Ingber）团队在《科学》杂志发表论文，展示了首款“人造人类肺部”模型。该装置由透明聚合物制成，内部通道衬有肺泡和血管细胞，通过空气泵驱动实现节律性伸缩，模拟真实呼吸。
与静态组织培养不同，这种动态模型在暴露于炎症蛋白、细菌及二氧化硅纳米颗粒时，反应与活体肺部高度一致。尽管原理验证有力，《科学》编辑当时仍要求团队补充小鼠实验数据以验证有效性。英格伯团队照做后，研究于2010年正式发表，迄今已被引用近5400次。这一插曲折射出动物模型在生物医学研究中的长期主导地位。
然而，风向正在转变。德国生物技术公司TissUse高管伊尔卡·马斯迈耶（Ilka Maschmeyer）透露，近期一家药企因仅提供动物数据而被FDA拒绝新药临床试验申请，监管机构明确要求提供器官芯片等替代方案数据。马斯迈耶指出：“虽然目前仍属罕见，但这将成为常态。”
从“例外”到“常态”的监管转折
这类被称为NAMs（新途径方法）的技术，包括类器官、器官芯片及计算机模拟，正逐步挑战动物实验的地位。长期以来，约92%进入美国临床试验的药物未能上市，部分原因在于动物模型无法准确预测人体反应。例如，阿司匹林或对乙酰氨基酚若按现代标准测试，可能因动物实验中的误导性结果而被搁置。
2022年底，《FDA现代化法案2.0》生效，授权在临床前研究中使用NAMs，打破了强制动物测试的法规壁垒。随后，FDA承诺在2025年将药物安全测试中的动物研究视为“例外而非常态”。2026年9月，FDA发布新规，拟将法规中“动物测试”一词替换为更广泛的“非临床测试”，明确允许使用经验证的人类细胞系统、器官芯片及计算机模型。
与此同时，美国国立卫生研究院（NIH）在2025年宣布，申请动物模型研究资助时必须纳入非动物研究数据。欧盟、英国及经合组织（OECD）也相继推出淘汰或限制动物测试的计划。英格伯称这一监管转变为“游戏规则改变者”，促使更多原本专注动物模型的研究人员转向体外模型。
验证难题与商业化瓶颈
尽管政策放开，NAMs的大规模应用仍面临验证挑战。英格伯强调，学术实验室的原型机必须在不同地点产生一致结果，并转化为满足严格性能标准的商业产品，才能被监管机构广泛采纳。此外，工作流程、指标及报告标准的缺失，也阻碍了不同平台间的比较与合作。
临床益处的证明同样昂贵且复杂。Emulate公司的肝芯片在测试中成功标记了8种对人体肝脏有毒但通过动物试验的药物中的7种。牛津大学与强生创新医药的研究显示，其人类心肌细胞计算机模拟预测危险心律失常的准确率达89%，优于动物研究的75%。但此类验证需耗费大量资源，Emulate的一项研究即动用870个芯片及相当于16名全职员工16周的工作量，这对小型公司而言难以负担。
数据孤岛也是障碍之一。由于缺乏临床前动物研究与人体试验的共享数据，直接对比困难重重。约翰霍普金斯大学毒理学家托马斯·哈通（Thomas Hartung）建议并行开展新旧实验以生成对比数据，并呼吁建立开放获取的药物毒性数据库。
打破科学文化的惯性
即使技术成熟，科学文化的惯性仍拖慢采用速度。以单核细胞激活试验为例，虽在20世纪90年代已验证可替代兔热原试验，但直到2010年才被欧洲药典接受，且兔子至今仍在广泛使用。兽医科学家卡特林·赫尔曼（Kathrin Herrmann）指出，非正式的期望依然存在，资助方和同行评审往往对仅使用NAMs的方案持谨慎态度，研究人员面临职业轨迹不确定性的压力。
教育成为破局关键。NIH、FDA及斯坦福大学等机构正通过在线课程和网络研讨会培训新一代研究人员。斯坦福大学心血管研究所所长约瑟夫·吴（Joseph Wu）表示，随着受训者进入行业并取代旧势力，研究文化终将转变。吴联合创立的Greenstone Biosciences正通过共享干细胞库推动这一进程。
尽管基础生物研究领域的动物替代更为复杂，但毒理学领域的NAMs应用正发挥“灯塔功能”。英格伯指出，基于器官芯片的研究已在炎症性肠病、早产及病毒感染等领域取得动物实验无法实现的见解。哈通认为，随着闸门打开，这一转变虽需时间，但已不可逆转。